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"Attivare solo in caso di necessità": un farmaco in due tempi, che inizia a funzionare solo in presenza di un tumore, promette di risvegliare in maniera più oculata e a scopo terapeutico un potente meccanismo di allarme immunitario già naturalmente presente nell'organismo umano. La scoperta, su Nature Chemistry, aiuterà a evitare pericolosi effetti collaterali delle terapie che sfruttano questa linea di difesa per curare il cancro.
Una sirena di allarme interna alle cellule
La ricerca fa riferimento a una via di segnalazione, cioè a uno di quei processi di comunicazione che regolano e coordinano le attività di base delle cellule, chiamata cGAS-STING, che ha un ruolo indispensabile nell'immunità innata, la prima barriera difensiva contro virus e batteri. Quando questo segnale si attiva nelle cellule tumorali, le componenti del sistema immunitario sono portate ad accorrere nell'area dove si è sviluppato il tumore ed attaccare le cellule malate.
Alcuni farmaci possono attivare questa via di segnalazione, ma non senza controindicazioni: se per sbaglio l'allarme "suona" in cellule sane, vi è il rischio di gravi effetti collaterali.
Farmaci ingabbiati ma pronti all'azione
Per ovviare al problema, un gruppo di chimici dell'Università di Cambridge (Regno Unito) ha ideato un sistema di profarmaci - cioè di molecole biologicamente inattive, che si attivano soltanto se introdotte nell'organismo e in particolari condizioni - in due tempi. La prima componente rimane "chiusa", inerte, finché non incontra un enzima prodotto in modo specifico e massiccio nelle cellule malate di cancro, la beta-glucuronidasi. Solo quando la molecola trova questi enzimi all'interno di un tumore viene liberata e attiva a cascata la seconda componente.
Insieme, questi due "pacchetti" chiusi, che si aprono velocemente e in modo selettivo soltanto in presenza di cancro, costituiscono un potente attivatore della via di segnalazione cGAS-STING. In laboratorio, testate su zebrafish e topi appositamente ingegnerizzati per produrre la β-glucuronidasi, le due componenti hanno formato un composto attivo che è riuscito ad azionare la STING anche in concentrazioni molto basse e quasi esclusivamente in presenza di cancro, risparmiando dalla reazione infiammatoria gli organi vitali.
Il nuovo design aiuterà ad affinare le terapie basate sulla via di segnalazione cGAS/STING, che finora faticavano a distinguere i tessuti sani da quelli interessati da cancro. Ma il meccanismo potrebbe ispirare nuove classi di farmaci di precisione, fatti di componenti separate che si attivino solo in presenza e nel sito della malattia: una capacità particolarmente utile quando c'è bisogno di farmaci potenti da consegnare in sicurezza.
