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Perché, a parità di trattamento, l'efficacia dei farmaci antiobesità agonisti del recettore del GLP-1 non è per tutti uguale? Una parte di risposta a questa difficile domanda potrebbe trovarsi nei geni. Uno studio su oltre 28.000 pazienti utilizzatori dei farmaci che hanno utilizzato il test genetico a domicilio 23AndMe ha trovato una serie di varianti genetiche che potrebbero influenzare la risposta individuale a questi medicinali, sempre più usati per favorire cali ponderali importanti. La ricerca è stata pubblicata su Nature.
Solo un tassello di un grande mosaico
Quello genetico è solo uno di tanti fattori che influiscono sulla perdita di peso, e nemmeno il più rilevante: molto di più contano ridurre le calorie, fare attività fisica, il metabolismo, le condizioni mediche pregresse, i fattori psicologici. Quindi è bene chiarire che le varianti trovate incidono solo in piccola parte sulla risposta dei pazienti ai farmaci contro l'obesità.
Ma i risultati dell'analisi, condotta su un campione di partecipanti molto vasto, sono comunque interessanti: le varianti trovate sono infatti emerse "spontaneamente", in un'indagine per così dire a tappeto, senza che i ricercatori - gli scienziati del 23andMe Research Institute di Palo Alto, California - fossero andati di proposito a indagare su specifici geni. Ciò nonostante, le varianti emerse si trovano proprio in corrispondenza dei recettori presi di mira dai farmaci: «Quando si scopre che esiste una variante genetica proprio all'interno del bersaglio del farmaco, la cosa ha perfettamente senso dal punto di vista biologico, e quindi abbiamo capito subito di essere sulla strada giusta» ha spiegato a Nature Adam Auton, tra gli autori dello studio.
Maggiore perdita di peso o più effetti collaterali
I farmaci agonisti del recettore GLP-1 come l'Ozempic sono molecole sintetiche che imitano l'azione del GLP-1, un ormone naturalmente presente nel tratto gastrointestinale che aumenta la sensazione di sazietà dopo i pasti e che riduce i livelli di glucosio nel sangue.
Prima di analizzare il genoma dei partecipanti in cerca di varianti da correlare all'efficacia di questi farmaci, gli scienziati hanno sottoposto agli intervistati domande sul loro utilizzo di questi trattamenti: quali farmaci avessero utilizzato e per quanto, quanto peso avessero perso e quali effetti collaterali avessero sperimentato.
Una delle varianti trovate, sul gene che codifica per un recettore del GLP-1 (l'ormone di cui questi farmaci imitano l'azione) era associata a una maggiore perdita di peso in risposta a questi medicinali. Chi ne aveva una sola copia aveva perso in media 0,76 kg in più in 8 mesi rispetto a chi non presentava nessuna copia.
Chi ne aveva due copie, aveva perso circa 1,5 kg in più.
Più rilevante è parsa l'associazione tra certe varianti genetiche e la maggiore suscettibilità agli effetti collaterali di questi farmaci, a carico del sistema gastrointestinale. Due di queste (vicino al gene del recettore del GLP-1) erano associate rispettivamente a un rischio più elevato del 57% di vomito e più alto del 36% di nausea. Un'altra, sul gene del recettore del GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, un ormone prodotto dall'intestino tenue che stimola la secrezione di insulina) è risultata associata a un rischio più alto dell'83% di vomitare dopo aver assunto il tirzepatide, un farmaco antiobesità che ha la peculiarità di essere un doppio agonista, sia del GIP sia del GLP-1.
Resta ora da capire se e in che modo questi dati possano tradursi in contributi alla ricerca di nuove classi di farmaci per dimagrire con minori effetti collaterali, o in suggerimenti per la pratica clinica attuale.
