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A decidere il sesso durante lo sviluppo embrionale potrebbero essere cambiamenti minimi, molto più piccoli di quanto pensassimo. Una singola lettera mutata del DNA è sufficiente affinché embrioni di topi femmine sviluppino i testicoli. La scoperta, pubblicata su Nature Communications, potrebbe contribuire a chiarire meglio la componente genetica all'origine di alcuni disturbo dello sviluppo sessuale umano, e ribadisce l'importanza del DNA un tempo definito "junk", cioè "spazzatura", cioè di quello che non è direttamente coinvolto nella codifica di proteine.
L'interruttore degli organi riproduttivi
Lo sviluppo di ovaie o testicoli, gli organi che producono le cellule sessuali o gameti, è affidato nell'embrione a un "interruttore", un gene, chiamato SOX9, che se è spento porta allo sviluppo delle ovaie, e se è attivo, a quello di testicoli. Tipicamente, negli embrioni femminili, con due cromosomi X (quindi XX), si sviluppano le ovaie perché SOX9 non è attivo, e in quelli maschili (XY) si sviluppano i testicoli perché SOX9 viene invece espresso. L'attività di SOX9 è controllata da un segmento di DNA non codificante, enhancer 13 (Enh13).
Quest'ultimo è un elemento regolatore che aiuta ad "accendere" SOX9 al momento giusto. Possiamo immaginarlo come un "campo di battaglia" molecolare. Negli embrioni maschi, i fattori che promuovono lo sviluppo di testicoli si legano a Enh13 per attivare il gene SOX9; nelle femmine, i fattori che promuovono lo sviluppo di ovaie si legano a Enh13 per reprimere SOX9.
È in questo segmento di DNA che i ricercatori della Bar Ilan University (Israele) hanno introdotto, usando la tecnica di editing del genoma CRISPR, mutazioni molto piccole, come un'inserzione di una coppia di basi e una delezione, cioè una rimozione, di tre coppie di basi. La mutazione ha vanificato la repressione del gene negli embrioni femmili: SOX9 si è attivato anche negli embrioni con cromosomi XX e questo ha causato lo sviluppo dei testicoli.
Il potere del DNA spazzatura
Studi precedenti avevano dimostrato che cancellare Enh13 porta embrioni con cromosomi XY a sviluppare organi riproduttivi femminili, ma gli effetti della modifica di questo elemento regolatore negli embrioni XX non era finora noto. È dunque la prima volta che un meccanismo genetico che determina lo sviluppo sessuale negli embrioni viene spiegato per esteso.
«Una variazione così piccola - appena una singola base del DNA su circa 2,8 miliardi - è stata sufficiente a produrre un risultato di sviluppo di grande portata» dice Nitzan Gonen, tra gli autori. «Ciò dimostra che il DNA non codificante può avere un profondo impatto sullo sviluppo e sulle malattie».
Ricadute in ambito clinico
Di certo, poiché quella stessa regione è importante anche per lo sviluppo sessuale umano, lo avrà per le persone con differenze dello sviluppo del sesso o DSD (acronimo inglese per "Differences of sex Development"), un insieme di condizioni che comportano "uno sviluppo disarmonico delle diverse componenti del sesso biologico che può condizionare anche la strutturazione dell'identità sessuale e l'assunzione del ruolo di genere" (fonte). Più della metà delle persone con queste condizioni, che riguardano una persona ogni 4000 nate circa, non ha una diagnosi genetica neanche dopo il sequenziamento delle parti codificanti del genoma.
«I nostri risultati dimostrano che non basta esaminare solo i geni» spiega Elisheva Abberbock, a capo della ricerca. «Importanti mutazioni responsabili di malattie potrebbero trovarsi anche nel genoma non codificante, in regioni del DNA che controllano l'attività genica anziché codificare proteine».
